A día de hoy, el mundo entero enfrenta a la COVID-19 y sus consecuencias: un incremento en los casos confirmados, muertes diarias, así como la paralización de la vida social y de la economía nacional. Mientras tanto, la comunidad científica se ha lanzado a la carrera para encontrar vacunas eficaces como respuesta a la pandemia.

Recordemos que la función las vacunas es entrenar y preparar el sistema inmunológico para detectar y combatir virus y bacterias específicos. De esta manera, si el cuerpo se expone luego a los gérmenes patógenos, estará listo para destruirlos inmediatamente y prevenir así la enfermedad.

En este sentido y de acuerdo a cifras de la Organización Mundial de la Salud, actualmente 184 candidatos vacunales se encuentran en la etapa de desarrollo preclínico y otros 92 en fase de ensayos clínicos. Precisamente en este segundo grupo se ubican los candidatos vacunales cubanos: Soberana 01, Soberana 02, Soberana Plus, Mambisa y Abdala.

Tomado de Cubahora, Radio Guantanamo reproduce la información más reciente sobre los candidatos vacunales cubanos que pretendemos ir actualizando en la medida en que se ofrezcan novedades. Además, compartimos las respuestas a algunas preguntas frecuentes sobre los estudios de intervención, los ensayos clínicos para pacientes pediátricos y las alergias al timerosal, así como un glosario de términos para apoyar la comprensión.

SOBERANA 01

Soberana 01, el primer candidato vacunal cubano en iniciar la fase de ensayos clínicos, es desarrollado por el Instituto Finlay de Vacunas. Utiliza en su formulación 50 microgramos RBD (sitio de unión al receptor) adyuvado con 20 microgramos de vesícula de vembrana externa de meningococo B y es administrado por vía intramuscular.

La Fase 1 de ensayos clínicos incluyó un total de 100 sujetos divididos en tres grupos que recibieron la vacuna en esquema de dos y tres dosis. De esos tres grupos, se decidió que el de menor dosis recibiría una tercera dosis, luego de la cual prácticamente todas las personas que participaron en el ensayo se movieron hacia los niveles de mejor respuesta inmune. Alrededor de un 95% de los participantes respondieron con anticuerpos.

Próximamente, el Instituto Finlay debe presentar al Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED) el expediente para iniciar la Fase II de ensayos clínicos de Soberana 01. Para esta etapa ya están producidos los lotes y se seguirá la misma tónica: probar tres dosis de Soberana 01 y la combinación de dos Soberana 02 y una Plus. Participarán entre 900 y 40 000 sujetos de 19-80 años de la provincia de Cienfuegos, donde hay un equipo preparado.

SOBERANA 02

También desarrollado por el Instituto Finlay de Vacunas, el candidato vacunal Soberana 02 contiene en su formulación el antígeno RBD conjugado a toxoide tetánico y emplea como vía de administración la intramuscular.

En la Fase I participaron un total de 40 sujetos. Los resultados demostraron que desde la primera dosis un número importante de personas respondieron con títulos de anticuerpo. Mientras tanto, la Fase IIA, abierta y sin placebo, incluyó a 100 sujetos y concluyó con muy buenos resultados, donde se confirmó que dos dosis de Soberana 02 y una de Soberana Plus era la mejor fórmula para el candidato vacunal Soberana 02. Luego, se avanzó hacia la Fase IIB.

En esta segunda parte, se incluyeron 810 participantes entre 19-80 años, de los cuales unos 100 pertenecían al grupo placebo, de manera tal que permitiera estadísticamente tener un resultado válido al comparar la respuesta inmune. Se decidió en esta Fase IIB que a un pequeño por ciento de los que se habían vacunado primero con Soberana 02, se le administraría una tercera dosis de Soberana Plus, que es solamente el antígeno.

Respecto a los resultados obtenidos al cierre de la Fase I y II, la Dra. Dagmar García Rivera, directora de Investigaciones del Instituto Finlay de Vacunas, explicó que en cuanto a la seguridad de la aplicación de dos dosis de Soberana 02 y una de Soberana Plus, a partir de los resultados de fase I y II sobre los eventos adversos solicitados (los que uno espera que ocurran) y los no solicitados (los no esperados), la mayoría de los eventos presentados fueron eventos locales, que predominan sobre los sistémicos. En lo local, el dolor es el de mayor frecuencia reportado por los sujetos.

“El 89% de los eventos fueron leves, el 8.8% moderados y el 1.2% severos. En todos los casos, se trata de eventos que se resuelven entre 24 y 72 horas después de su aparición”, precisó.

Mientras tanto, al mirar la respuesta inmune presentada por 830 sujetos vacunados con dos dosis de Soberana 02 y una de Soberana Plus, se concluyó que luego de una dosis de Soberana 02, a los 14 días hay un nivel de respuesta en un determinado porcentaje de individuos que se incrementa significativamente con la segunda dosis (75%) y que llega a incrementarse a 96% con la tercera dosis Soberana Plus.

Por otro lado, García Rivero también ha informado sobre los resultados de neutralización molecular, es decir, la respuesta inmune que se induce en una infección viral. En este sentido, se realiza un ensayo a un mayor número de muestras, y una viral que es más compleja, porque se trabaja con el virus vivo.

“En ambos ensayos estamos encontrando una respuesta muy positiva después de la segunda dosis, la cual se incrementa significativamente después de la tercera con Soberana Plus y que llega a ser, en el caso de la neutralización molecular, igual o superior a la del panel de convalecientes, y en la neutralización viral, igual al panel después de la tercera dosis”, explicó García Rivero.

Una de las apuestas era inducir células T específicas contra el virus, “una propiedad que le aporta a este enfoque la plataforma de vacuna conjugada. Se ha demostrado que la vacunación en estos individuos es capaz de activar las células T y, por tanto, estamos en un escenario donde la generación de anticuerpos que tienen la capacidad de neutralizar el virus y la activación de respuestas de células T, son una combinación de mecanismos inmunológicos que potencialmente pueden contribuir a la demostración de eficacia que estamos esperando en la fase III”, precisó.

La Fase III de Soberana 02 del estudio inició el 3 marzo con un diseño de 44 010 voluntarios distribuidos en ocho municipios de La Habana. La eficacia en la Fase III está siendo evaluada en dos esquemas de vacunación: uno de dos dosis de Soberana 02 y otro de dos dosis con una tercera de refuerzo de Soberana Plus, con un ciclo de cada 28 días. Este es un estudio multicéntrico, adaptativo, en grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego.

Actualmente, el cien por ciento de los sujetos recibieron las dos primeras dosis del candidato vacunal. Al cierre de mayo debe concluir la administración de Soberana Plus de aquellos sujetos que están ubicados en el esquema de vacunación de tres dosis.

Por otro lado, en la semana del 7 al 11 de junio se estarán vacunando en la capital a los sujetos que recibieron placebo. Mientras tanto, a partir del día 14 estaremos vacunando con Soberana Plus a los sujetos que estuvieron en el grupo de estudio que recibió solo dos dosis.

SOBERANA PLUS

Soberana Plus, desarrollado por el Instituto Finlay de Vacunas, es el último de los cinco candidatos vacunales cubanos en iniciar el camino de los ensayos clínicos. Emplea en su formulación 50 μg de d-RBD más hidróxido de aluminio. Además, se administra una dosis única por vía intramuscular.

El estudio, primero de su tipo en el mundo en enfocarse en los pacientes convalecientes de la COVID-19, comenzó la Fase I en enero de 2021, donde participaron 30 sujetos de 19 a 50 años de edad. Se obtuvo como resultado la inducción de elevados niveles de anticuerpos neutralizantes contra el virus y la capacidad de protegerse de una reinfección. Los eventos adversos reportados fueron pocos. La mayoría se limitaron a dolor en el sitio de inoculación y enrojecimiento en la zona en algunos casos.

El 9 de abril, el CECMED aprobó el inicio de la Fase II. Esta etapa se caracteriza por ser un estudio secuencial, multicéntrico, adaptativo, en grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego, que busca evaluar la seguridad, reactogenicidad y la inmunogenicidad del candidato vacunal profiláctico, en convalecientes de COVID-19 con cuadro clínico leve, moderado y asintomáticos PCR positivos.

La Fase II está dividida en dos momentos. En el primero, Fase IIa, participa un solo grupo formado por 20 sujetos, donde recibirán la dosis del candidato vacunal. En la Fase IIb, intervendrán 430 voluntarios divididos en dos grupos: el Grupo Experimental donde recibirán la dosis de Soberana Plus, y el Grupo Control, que recibirán el placebo con solución amortiguadora e hidróxido de aluminio. En total, el tamaño de la muestra en esta Fase será de 450 sujetos convalecientes entre 19 y 80 años de edad.

Así mismo, como mencionamos anteriormente, este candidato vacunal se utiliza como dosis de refuerzo en los ensayos clínicos Fase III de Soberana 02.

MAMBISA

El candidato vacunal Mambisa, desarrollado por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) utiliza en su formulación la proteína RBD y un inmunopotenciador: el antígeno de la nucleocápside de la Hepatitis B. Es, actualmente, uno de los siete candidatos vacunales de administración nasal que en el mundo ha llegado a fase de ensayos clínicos. Además, dicha formulación es también es la única de ese tipo basada en la plataforma de antígenos producidos de forma recombinante.

En la Fase I intervinieron 88 voluntarios divididos en cuatros grupos. En esta etapa, el fármaco demostró buen nivel de seguridad y los resultados preliminares revelaron una efectiva acción inmunológica. Por otro lado, en estudios realizados con personas que padecieron la enfermedad durante el primer pico de la epidemia en Cuba, Mambisa mostró ser un buen candidato para reforzar el sistema inmune con la administración de una sola dosis.

A partir de los resultados obtenidos y teniendo en cuenta la sencillez de su empleo y alta seguridad, Mambisa podría servir como refuerzo de los esquemas de inmunización con otras vacunas que, por su naturaleza o por las reacciones adversas que provocan, no pueden emplearse en múltiples aplicaciones.

En estos momentos se realizan coordinaciones con el hospital Hermanos Ameijeiras y el área de Salud del municipio de Centro Habana, en la capital, para un estudio clínico Fase I/II en personas convalecientes. Los seleccionados recibirán una sola dosis del candidato vacunal Mambisa, con el propósito de evaluar la seguridad y capacidad de esa única administración para potenciar la inmunidad.

ABDALA

El candidato vacunal Abdala, desarrollado también por el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, utiliza en su formulación la proteína RBD recombinante adyuvado en hidróxido de aluminio. Además, explora como vía de administración la intramuscular.

En la primera etapa de la Fase I/II de Abdala, desarrollada en Santiago de Cuba, intervinieron 132 voluntarios entre 19 y 54 años de edad, divididos en seis grupos. Mientras tanto, en la segunda etapa, que arrancó en febrero de 2021, participaron 660 voluntarios ubicados entre los 19 y 80 años de edad. En esta fase se estudiaron tres dosis de la vacuna con administraciones de 25 y 50 microgramos, y dos esquemas de inmunización: uno corto (cada 14 días) y uno largo (cada 28 días). Así, no solo se evaluaba la seguridad e inmunogenicidad del candidato vacunal, sino que también se exploraban distintas alternativas para reaccionar ante posibles cambios.

Los resultados obtenidos al cierre de la Fase I/II han sido explicados por la Dra. Verena Muzio González, directora de Investigaciones Clínicas del CIGB. El 95% de los voluntarios vacunados con la fortaleza o dosis de 50 microgramos tiene una respuesta que se incrementa cuatro veces con respecto al valor basal. En este sentido Abdala no solamente es capaz de inducir altos niveles de anticuerpos, sino que estos son funcionales frente a la enfermedad, en la neutralización molecular de la unión del virus a su receptor en la célula. 

Así mismo, Muzio González, dijo sobre los eventos adversos (incidencias médicas que ocurren a los voluntarios después de la vacunación, tengan o no que ver con esta), que el primer resultado que permite cumplir la hipótesis del estudio, es que los eventos adversos asociados a la vacunación con Abdala son leves mayoritariamente. “Más del 95% de los eventos que ocurren después de la vacunación son leves, es decir, el individuo no tiene ninguna afectación en su calidad de vida, ni tiene que tomar medicamento o tiene que haber una medida asociada a ese proceso”.

La mayoría de los voluntarios que recibieron placebo, como los vacunados, presentaron eventos adversos leves en la misma proporción, mientras que alrededor del 5% tuvieron eventos adversos moderados; por ejemplo, dolor de cabeza o alguna otra molestia. Con estos indicadores, se cumple lo relacionado con la seguridad.

“Pensamos que estos resultados avalan el estudio. Es un balance riesgo-beneficio positivo para nuestro producto, con evidencia en términos de seguridad e inmunogenicidad”, precisó Muzio González.

Actualmente, Abdala se encuentra en la Fase III de desarrollo. Este es un estudio multicéntrico, controlado con placebo, aleatorizado y a doble ciegas. El sitio clínico principal es el hospital Saturnino Lora, en Santiago de Cuba. Aun así, durante la Fase III del ensayo clínico han participado 48 010 voluntarios entre 19 y 80 años de edad distribuidos en los municipios cabecera de Santiago de Cuba, Guantánamo y Granma. El diseño general del estudio en esta fase contempla la administración de tres dosis de Abdala separadas por dos semanas cada una.

En estos momentos, el 100% de los sujetos recibieron las tres dosis. Ahora comienza la etapa de seguimiento a los sujetos participantes en el ensayo clínico para poder evaluar la aparición de casos positivos con infección sintomática, que permitirá comparar las proporciones entre el grupo vacunado y el que recibió placebo y, de esa forma, evaluar la eficacia vacunal.

Desde el 12 de mayo comenzó en Cuba la intervención sanitaria en grupos y territorios de riesgo con los candidatos vacunales Soberana 02 y Abdala.

Este proceso se entiende como las acciones que se realizan teniendo en cuenta la evidencia epidemiológica y la tecnología disponible (en este caso, los candidatos vacunales) para la erradicación, eliminación, reducción de niveles de exposición, control de la transmisión natural o prevención de ocurrencia de epidemias, limitación de daños y/o reducción de la mortalidad. De acuerdo a Portal Miranda, la intervención sanitaria tendrá un carácter temporal hasta que la agencia reguladora, el CECMED, pueda emitir el autorizo de uso masivo.

En este sentido, es preciso señalar que en Cuba el proceso de intervención sanitaria tiene un respaldo jurídico en la Ley 41 de Salud Pública que faculta al Ministerio de Salud Pública para dictar medidas sanitarias y antiepidémicas frente a situaciones ocasionadas por desastres naturales o de otra índole que impliquen amenazas a la salud humana.

Así mismo, se tomó en cuenta la aplicación de 415 161 dosis de Soberana 02 y Abdala (en dos meses), durante las fases de ensayos clínicos y los estudios de intervención realizados hasta la fecha, y otros elementos como el hecho de que los resultados analizados hasta el momento han demostrado la seguridad (baja incidencia de eventos adversos en el curso de la administración de los candidatos) e inmunogenicidad (respuesta inmune que desarrolla el individuo) de ambos candidatos vacunales.

Por otro lado, también se ha tenido en cuenta la compleja situación epidemiológica que atraviesa el país, caracterizada por una alta transmisión, circulación de nuevas variantes y el incremento de enfermos graves y fallecidos.

Al cierre del 20 de mayo, según las cifras más actualizadas del Ministerio de Salud Pública, 717 997 personas habían recibido la primera dosis (de Abdala o Soberana 02, según el municipio de residencia) como parte de la intervención sanitaria en grupos y territorios de riesgo.

Si contamos, quitando las personas que han recibido placebo, todos los sujetos que se han inyectado con los candidatos vacunales cubanos, en ensayos, estudios de intervención e intervención sanitaria, ya acumulamos 1 115 335 cubanos, con al menos una dosis.